突破静脉给药限制,亦诺微打造新一代溶

文｜胡香赟

编辑｜海若镜

投身溶瘤病毒领域创业的第8年，亦诺微创始人周国瑛愈发意识到平衡科学家和企业家两种身份的重要性：“科学家想登峰造极，希望自己的每一项发现、研究的每一个机制都是最新、最清晰的。但从做企业的角度来看，临床需求胜过个人追求，一定要从市场的角度出发。”

年，周国瑛离开了工作近15年的芝加哥大学，选择回国创办亦诺微医药。在芝加哥大学时，周国瑛所在团队主导设计了目前为止唯一获FDA批准的溶瘤病毒T-VEC，该专利后被授权给了安进；此外，她也是靶向疱疹溶瘤病毒的国际发明人。

但彼时，中国投资圈了解溶瘤病毒者寥寥，甚至有人建议她将溶瘤病毒“包装出一个抗肿瘤、免疫类的概念”，以贴合当时的行业风向。幸运的是，T-VEC于同年获批，行业开始相信溶瘤病毒成药的可能性，加之周国瑛原本就是这个病毒原始骨架的发明人之一，亦诺微的发展走向正轨。

直至0年10月，亦诺微完成约数亿元C+轮融资签约，公司估值已达5亿美元。周国瑛对36氪表示，亦诺微有计划在香港或美国上市，“目前在等一个好的时机”。

病毒骨架，是决定一家溶瘤病毒概念企业能否做出成功产品的关键因素。

通俗来说，溶瘤病毒可以被理解为“以毒攻毒”。早在0世纪初，人类就已经发现病毒在清除血液瘤方面的作用，后来，随着基因工程的发展，该技术也逐步应用于溶瘤病毒修饰中，通过选择性地感染肿瘤组织、在肿瘤细胞内大量复制使其裂解，对正常组织却并无杀伤作用。

在这一过程中，选择什么样的病毒，如何改造病毒骨架就成为两个不可避免的问题。据介绍，目前，国际公认能够批药的就只有疱疹病毒，比如安进的T-VEC骨架，就是在敲除单纯疱疹病毒1型（HSV-1）中的两个γ34.5基因后做成的。目前，在T-VEC的基础上再做修改已经成为一部分溶瘤公司的选择。

但亦诺微创办初始，周国瑛选择的就是利用疱疹病毒设计一个全新的病毒骨架，因为“已经在这个领域研究了0多年，一直在做这个病毒，知道它有更多的改造方法”。具体而言，相较于T-VEC只是去掉了两个拷贝、合计1KB的小蛋白，亦诺微直接“去掉了十分之一”，并在其中放入PD-1和IL1两个外源基因，使成为一个“高度符合肿瘤免疫学原理的组合”，在最大程度提高病毒复制能力的同时，确保其疗效和安全性，该骨架也由此构架亦诺微当前的核心技术T。

目前，从复制能力上来讲，T的复制能力达到了T-VEC的倍，同时野生型病毒的复制能力又是T的倍。T正好介于两者之间。周国瑛坦言，能做到这点并不容易，病毒的改造具有很大的随机性，复制能力介于多少之间能同时保证疗效和安全性其实并没有标准答案，非常倚仗科学家的研究经验和积累。在设计T之初，她也没有想到能“卡”中这一平衡，直到动物实验之后才确定这一结果。“一个病毒可改造的余地其实并不大，T已经最接近于野生型病毒，在此基础上无论怎么改，活性也不会更高。”

换句话说，亦诺微目前达成的是病毒原理上的壁垒。得益于此，公司也成功突破了困扰溶瘤病毒研究界的另一个难题：给药。

过去的十多年间，溶瘤病毒常被诟病的一点是由于瘤内注射的给药限制，适应症只集中在黑色素瘤、鼻咽癌这一类可以从皮肤表面直接注射的癌种，导致溶瘤病毒陷入理论上可针对所有癌症，临床上却并不可行的窘境，市场潜力有限。

这件事的难点在于无法确定具体的剂量：原本瘤内注射可能只需1毫升、5毫升的剂量，换成静脉给药时，究竟打多少体积才能让同等的量到达肿瘤的位置？打少了没有效果，打多了一旦引发细胞因子风暴，就会出现器官衰竭，乃至死亡等安全性问题。况且，病毒进入人体后会产生抗体，积累多了之后可能效果会大打折扣。

但对于亦诺微来说，由于T的活性很强，“只需要一点点病毒到了肿瘤位置，就可以扩增、复制”，公司在动物试验中发现，用瘤内注射一模一样的量，在静脉注射时也能实现一样的效果，这意味着即使是静脉给药，也不需要打那么多病毒。另一方面，一型疱疹病毒与人类共存千年后，已经形成非常好的共生关系，对人体危害程度低，且无法被抗体中和，“可以反复打”，仍能确保疗效。综合这些原因，亦诺微成为当前全球第一家，也是唯一一家能做到静脉给药的溶瘤病毒公司。

突破了溶瘤病毒本身的诸多技术瓶颈之后，亦诺微成功实现多样化的适应症布局。

目前，基于T病毒骨架，亦诺微总共布局6条管线，基本都是中、美两地同步布局。其中，进展最快的瘤内注射产品MVR-TIT在国内和海外的临床均已推进至临床II期；静脉注射产品MVR-TIV已在中、美同步进入临床I期试验。据介绍，MVR-TIV预计在今年年底完成临床I期试验后，在中国开展临床II期试验。

亦诺微溶瘤病毒产品管线

在癌种选择上，周国瑛介绍了亦诺微整体的布局思路：出于市场导向和临床需求，公司目前核心适应症是头颈癌，据GrandViwRsarch报告称，该适应症全球市场有望在年突破35亿美元；此外，在肺癌、肝癌、结直肠癌这些临床高发癌症上，公司也在同步布局。至于黑色素瘤，作为所有免疫治疗中最好的模型，这是有必要布局的一项适应症，“黑色素瘤如果都做不出来，这个药也不要做了”，但受限于市场规模，这不会是亦诺微未来的重点。

36氪了解到，亦诺微除了在早期研发、工艺开发、非临床评价等传统Biotch都会配置的团队之外，单独组建了一支做溶瘤病毒全新产品转化的转化医学团队，“贯穿整个临床期间”。“比如临床阶段某项适应症在剂量上要重做动物实验，动物实验结果如何反向直到临床；以及找到对溶瘤病毒敏感的病人等等，都由这个团队来负责。”

值得一提的是，除溶瘤病毒之外，亦诺微自年就在同步开展非肿瘤平台外泌体的研究工作，目前早期研发已经完成。“外泌体最好的使用途径是局部给药，包括直接注射、肺吸入或者涂抹，基于此公司主要做了糖尿病足溃疡、肺纤维化，以及抗多种皱纹（皱纹、衰老、皮肤扩张纹）和抗脱生发两个泛皮肤科产品。未来，基于外泌体能够突破血脑屏障的特性，我们还会探索它在神经退行性疾病方面的应用。”

谈及商业化布局问题，周国瑛表示亦诺微“作为一家纯粹的Biotch公司，不会独立把所有产品从头做到尾”。在她看来，公司的强项是开发更多管线，需要的是将优势发挥到极致，短板尽量不去触碰。“未来，我们所有的产品最多会保留一到两款推至BLA，其他的产品在任何一个阶段都可以licnsout。”

目前，亦诺微已经与罗氏、上海医药等大型MNC或国内传统药企开展合作。以公司就MVR-TIT与罗氏的MEK抑制剂cobimtinib开展的联合用药为例，MEK抑制剂本身能促进溶瘤病毒在肿瘤中的复制，属于从抗体到小分子的跨界联用。

周国瑛对36氪表示，这项合作算是一个试水，希望能为公司产品的海外权益授权做铺垫。

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