线粒体与皮肤健康衰老和疾病下篇

下篇

光老化

SPRING

长期暴露在紫外线下会导致皮肤细胞的核和线粒体DNA损伤和氧化应激，从而可能导致光老化和/或皮肤癌。UVB主要作用于表皮角质形成细胞和黑色素细胞，而UVA可以更深地穿透到真皮中。光老化的一个主要标志是大规模mtDNA缺失，其在随年龄老化的情况下相对并不明显。

Berneberg等人报道，光老化皮肤细胞mtDNA中一处约bp的缺失率比与防晒保护的皮肤细胞相比高出10倍。他们在后来的研究中发现，反复暴露于UVA下的臀部皮肤细胞中mtDNA缺失的频率较未受辐射的皮肤相比增加了40%。

有趣的是，这些紫外线诱导的mtDNA缺失可以持续很多年，甚至在没有进一步照射的情况下也可以增加30-40倍。然而，UVA/B的暴露在整个表皮的影响是不均匀的，因为人体的某些部位比其他部位更频繁地暴露于阳光下。

Krishnan等人观察到，与暴露较少的区域相比，在皮肤习惯性暴露区域中，一个bpmtDNA缺失区的频率明显更高。在Powers等人的最新研究中，在被诊断为任何皮肤癌阴性的老年个体的受阳光照射的皮肤活检中，发现常见mtDNA缺失(bp)和另一个bp缺失的频率均异常变高。

反复暴露于亚致死剂量的UVA中会导致原代人角质形成细胞和真皮成纤维细胞中mtDNA的缺失，并伴有线粒体功能下降、胶原降解酶活性增加和氧化应激，这进一步加剧了线粒体损伤。

Schroeder等人制备了mtDNA缺失的人皮肤成纤维细胞系，发现除了异常高的氧化应激外，这些细胞还显示出光老化皮肤的典型分子特征，例如胶原降解金属蛋白酶(MMP)水平的升高以及参与胶原生物合成基因的下调，进而翻译产生光老化皮肤的大量皱纹。这与Fisher等人首先提出的光老化胶原蛋白代谢改变的假设相符。

此外，从Kearns-Sayre综合征(KSS，一种以广泛的mtDNA缺失为特征的罕见遗传性疾病)患者中分离的皮肤成纤维细胞显示出较高的ROS水平和光老化相关基因的活性增加。

Oyewole等人比较了线粒体特异性抗氧化剂和细胞抗氧化剂(白藜芦醇和姜黄素)对UVA诱导的人皮肤成纤维细胞mtDNA损伤的保护作用，发现前者的光保护作用明显更高。这些发现共同表明，紫外线诱导的光老化与mtDNA缺失直接相关，光老化皮肤的表型特征是线粒体功能障碍和ECM降解的结果。

除了紫外线辐射，红外线(IR)也与人类皮肤的光老化有关。Schieke等人研究表明，暴露于红外线会使原代人成纤维细胞中金属蛋白酶的表达失调。在暴露于红外线的人皮肤中原位观察到了类似的变化，而长期暴露于红外线的动物模型也出现了光老化的典型临床体征。

Schauen等人检测到暴露于红外线的原始人类皮肤成纤维细胞中，线粒体内ROS的水平显著增加，表明线粒体在红外线诱导的光老化中起着直接作用。与此相一致，用抗氧化剂或ETC抑制剂治疗暴露于红外线的人成纤维细胞可逆转光老化的迹象。Karu等人阐明了红外线诱导的线粒体损伤的潜在机制，表明红外线被ETC复合体IV的铜原子吸收，导致电子流受阻和“泄漏”，并增加了ROS生成。

线粒体扰动，如mtDNA突变/缺失、MMP丢失和氧化磷酸化机制解偶联，诱导了线粒体-核的逆行信号传导。逆行信号传导的作用是核基因表达的整体改变，导致代谢转移、细胞凋亡和线粒体自噬。近年来，逆行线粒体信号传导已经被发现与各种病理状态直接相关。

在光老化的情况下，逆行线粒体信号传导改变了涉及胶原生物合成和降解、炎症和新血管形成的核基因的表达，所有这些都有助于光老化皮肤的出现。在光损伤皮肤的上真皮层中存在的氧化蛋白质为这一假设提供了支持。

黑色素生成量会随着年龄老化每十年减少10-20%，但长期暴露于紫外线下会增加这种光防护色素的数量，导致光老化皮肤出现典型的“斑点”外观。黑色素细胞极易受到氧化损伤，因为黑色素生成具有助氧化作用，并且与其他细胞类型相比，其ROS基础水平更高。

与从正常皮肤中分离的细胞相比，暴露于紫外线的皮肤中的黑素细胞的ROS和黑色素水平都会增加。虽然众所周知内源性黑色素通过吸收紫外线来保护黑色素细胞免受光氧化损害，但长期暴露于紫外线下会导致黑色素氧化，这反过来会增加ROS水平，并进一步加重氧化损伤。有证据表明，褪黑素调节的皮肤生物钟也控制着人表皮和培养成纤维细胞中黑色素的生成。

线粒体在皮肤癌中的作用

皮肤癌是影响人类最常见的恶性肿瘤，占全世界所有癌症病例的40%。它被分为非黑色素瘤皮肤癌(NMSCs)，包括基底细胞癌(BCC)和鳞状细胞癌(SCC)，以及黑色素细胞衍生的黑色素瘤。

尽管后者仅占所有皮肤癌病例的5%，但它们的死亡率高达25%，且具有转移风险。皮肤癌的风险与紫外线辐射有关，在过去的20-30年中，由于暴露在紫外线中的臭氧层变薄和经常使用日光浴床，导致所有皮肤癌类型的发病率都显著增加。

由于高加索人群皮肤黑色素含量较低，因此他们罹患皮肤癌，尤其是恶性黑色素瘤的风险也较高。线粒体与几乎所有人类癌症都有关联，主要是由于它们在生成ROS和细胞凋亡中的作用。

在大多数肿瘤(包括影响皮肤的肿瘤)中都检测到了mtDNA的先天性突变和体细胞突变，并且已知的致癌性刺激(例如放射线和致癌物)会直接损伤mtDNA。此外，越来越多的证据表明，线粒体参与了氧化应激、缺氧和肿瘤细胞代谢重编程之间的相互作用。

线粒体参与其他皮肤病

除皮肤老化和癌症外，线粒体功能障碍还与各种常见和罕见的皮肤病相关，可以大致将其分为三类：原发性线粒体病的皮肤表现、线粒体功能障碍引起的皮肤病以及影响线粒体的遗传性疾病的皮肤表现。

在临床上，这些疾病可表现为毛发异常、炎症、皮疹、色素沉着过少和过度以及肢端紫绀(即四肢发青)。其中大部分潜在的分子机制都已被确定，主要涉及功能紊乱的氧化磷酸化和高ROS生成、mtDNA突变、线粒体生物合成与线粒体自噬之间的失衡以及核编码线粒体蛋白的异常表达水平。

此外，还涉及其他线粒体代谢途径和结构蛋白的失调。Feichtlinger等人最近的综述总结了直接或间接涉及线粒体的皮肤病的整个范围。(图5和表1)。

图5：由编码线粒体蛋白质的mtDNA突变引起的皮肤病。皮肤病是由线粒体(此图)和核DNA(表1)突变引起的一组异质疾病。

表1：由影响线粒体功能的核DNA突变引起的皮肤病

先天性线粒体病的皮肤表现

虽然先天性线粒体疾病主要是神经肌肉疾病，但各种器官依赖于线粒体呼吸作用，因此会受到该细胞器功能障碍的影响。近年来出现了多份关于涉及皮肤线粒体综合征的报道，尽管结果各不相同，且缺乏共识。

Bodemer等人观察了14位患线粒体相关疾病(例如肌病、Leigh综合征、耳聋、Wolfram综合征、肌张力减退，Pearson综合征等)的儿童，发现了特定的皮肤和毛发异常，如脱发、头发变脆、皮疹、斑点状色素沉着、红斑、肢端紫绀、多毛症等。

使用所有患者培养的皮肤成纤维细胞均显示氧化磷酸化异常，其中ETC蛋白表达异常3例，mtDNA异常1例。作者推测，如果无法解释的皮肤症状与无关疾病突然一起出现，应考虑线粒体病。

Sonam等人评估了25名患有Leigh综合征(一种涉及线粒体和核突变的神经代谢疾病)的儿童，并在大多数患者中观察到了多毛症和色素沉着不足。MELAS综合征中的两个mtDNA突变——TC和AG与指甲疾病有关。

在某些Kearns-Sayre综合征病例中也观察到了黑色素过少症，这是一种多器官线粒体疾病，特征在于大量mtDNA缺失。Alpers综合症是由POLG1基因突变引起的一种罕见的常染色体隐性遗传神经疾病，Campuzano-García等人报道了墨西哥(年)一例10个月大的男孩患者，在腋窝、腹股沟和足背皮肤褶皱处均显示伴有色素减退中心的色素沉着过度的斑痕。皮疹是双侧的，大部分集中在背部区域。

AlSaman等人报道了沙特阿拉伯一名患有mtDNA缺失综合征(MDS)的12个月大的低渗婴儿，表现出头发稀疏和变脆、鳞状皮肤、湿疹和网状色素沉着。

Hutchinson-Gilford早衰综合征(HGPS)是一种非常罕见的先天性疾病，是由核纤层蛋白A(laminA)基因的显性突变引起的，该基因编码一种保持线粒体形状的结构蛋白。HGPS的皮肤症状包括脱发、大面积皮肤皱纹和皮下脂肪流失，这进一步加剧了衰老的外观。

最近对孟加拉国一个早衰症患者进行的研究显示了新的母体遗传的mtDNA突变，特别是在D环区域，这与从HGPS患者分离出的真皮成纤维细胞中观察到的氧化磷酸化减少和线粒体功能障碍减少相吻合。

线粒体功能障碍引起的皮肤病

多种皮肤病与由线粒体或核基因编码的线粒体蛋白突变或mtDNA中的其他畸变有关，这些突变会导致氧化磷酸化破坏、ROS生成过量、线粒体破裂，进而直接导致皮肤症状。

例如，非表皮松解性掌跖角化病(NEPPK)与mtDNA中的AG突变相关，这会影响ETC复合体IV亚基1，并降低细胞呼吸。其中Dupuytren病是一种由母亲遗传的疾病，特征是手部皮肤异常增厚，由mtDNA16SrRNA突变引起。

多种皮肤病的分子基础是由于编码氧化磷酸化蛋白的核基因突变导致的线粒体呼吸减少。例如，编码复合体IV的核基因COX7B中的突变是罕见的常染色体显性先天性皮肤发育不全(APLCC)的代表，其特征是先天性表皮缺失。

此外，由突变的BC1(泛醇-细胞色素c还原酶)合成样蛋白导致的复合体III缺陷是Bjornstad综合征的遗传基础，Bjornstad综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是发杆扭曲和头发变脆。铁-卟啉复合体血红素对于细胞色素c的功能必不可少，血红素的合成途径涉及核蛋白和线粒体蛋白。

编码血红素生物合成酶的基因突变通常导致光敏性和皮肤炎性疾病，如皮炎。Krebs循环为血红素的合成提供了必需的代谢产物，其破坏与脱发和色素性皮疹有关。

单纯大疱性表皮松解症(EBS)是一种独特的皮肤病，由编码线粒体外膜蛋白网蛋白(Plectin)的Plec1基因突变引起，其特征是在轻微擦伤或擦伤后复发性表皮起疱。

Plec1突变不仅会导致线粒体形态异常，还会抑制复合体I和IV。线粒体吡咯啉-5-羧酸还原酶1蛋白的突变会导致线粒体网络的广泛断裂，这是常染色体隐性皮肤松弛型IIB(ARCL2B)的遗传基础，一种以皮肤皱纹和松弛为特征的早衰性皮肤综合症。

影响线粒体的遗传疾病的皮肤表现

DNA修复基因的突变会因为mtDNA缺陷的积累而间接导致线粒体功能障碍，并形成多种先天性皮肤病的遗传基础。例如，Rothmund-Thomson综合征表现出的诸如眉毛和睫毛稀疏的皮肤症状，是由突变的解旋酶RecQ蛋白样4(RECQL4)引起的。

RECQL4的缺失和mtDNA损伤的积累与mtDNA拷贝数的代偿性增加有关。已知RECQL2连接酶的突变会增加线粒体ROS的产生，并且是Werner综合征(一种与皮肤有很大关系的罕见常染色体隐性成人早衰症)的病因。

一种神经退行性疾病——共济失调-毛细血管扩张症(AT)的遗传基础是AT突变(ATM)基因的丢失，该基因是DNA损伤反应的主要调节因子。其症状存在明显的异质性，一些受影响的个体表现为头发过早变白、白癜风、斑点状色素沉着和炎性肉芽肿病变。

ATM基因的缺失不仅会导致大规模的基因组不稳定，而且会损害mtDNA的修复，从而导致氧化磷酸化减少和线粒体自噬增多。强有力的证据表明，衰老相关的端粒缩短与线粒体代谢受损有关。

先天性角化不良(DKC)是一种进行性皮肤病，其特征为过早变灰和起皱、指甲营养不良和色素沉着异常，由端粒酶RNA组分(TERC)和端粒酶逆转录酶(TERT)基因突变引起。尽管没有直接的证据，但含有上述突变的细胞中氧化应激的显著增加表明线粒体参与其中。

除了修复受损mtDNA，针对线粒体蛋白的自身抗体(mtAB)也会导致线粒体功能障碍。在系统性红斑狼疮(SLE)和寻常型天疱疮等自身免疫性皮肤病中均已检测到高水平的针对多种线粒体蛋白的mtAB。与此相一致，从寻常型天疱疮患者中分离出的角质形成细胞显示出ROS水平升高和氧化磷酸化受损。

线粒体靶向的皮肤再生

靶向皮肤中线粒体的治疗包括提高ATP生成或清除过量自由基。例如，大量研究证明了CoQ10对培养的人皮肤成纤维细胞的抗衰老作用，它是许多抗衰老和皮肤再生乳霜中的关键成分。

正如Knott等人所示，局部应用两种不同的含CoQ10的配方可显著补充老年皮肤(60岁)的真皮层和表皮层中该抗氧化剂的水平。由于原位自由基水平的降低，光应激的皮肤可以从CoQ10的应用中获益。

Schniertshauer等人进一步表明，CoQ10可以恢复ATP的产生，防止线粒体自噬，并减轻衰老的皮肤细胞的氧化应激。烟酰胺，也称为维生素B3，是线粒体生成ATP时所必需的NAD+的前体。烟酰胺的缺乏会引起糙皮病，其特征是光敏性皮炎。烟酰胺的局部应用已显示出对酒渣鼻、痤疮、自身免疫性皮肤病和色素沉着过度的抗炎作用。

在“高端”配方中，它是一种受欢迎的添加剂，用于再生老化和日晒损伤的皮肤。维生素C，或称抗坏血酸，是一种有效的抗氧化剂，可用于各种抗皱霜中以增加胶原蛋白的合成，局部应用10%的维生素C可通过清除ROS逆转UV诱导的氧化损伤。

有证据表明，白藜芦醇可通过增加细胞器的生物合成和减少ROS的产生直接改善各种细胞类型中的线粒体功能。除美容问题外，炎症和其他严重皮肤病的治疗也涉及线粒体靶向。例如，用于治疗系统性红斑狼疮和寻常型天疱疮的抗炎糖皮质激素在低剂量时可增加线粒体膜电位，但在高剂量时却会降低线粒体功能。

综上所述，靶向线粒体的生物活性化合物已被证明能有效抵抗与年龄相关以及UV诱导的皮肤损伤，以及各种有线粒体参与的皮肤病。

转载请注明：http://www.tzjhsl.com/yfzw/697460.html